环肽因其独特的分子结构与功能特性，在生命健康、食品、美容、材料等领域应用广泛，已成为生物探针与分子工具的重要组成部分。在药物研发方面，环肽作为介于小分子药物与抗体等生物大分子之间的一类中等分子量药物形式，展现出抗菌、抗肿瘤、抗病毒等多种生物活性。然而，环肽来源长期受限于天然产物、天然肽及其类似物，严重制约了其药物开发与功能拓展。

为解决这一局限，青岛能源所绿色反应分离与过程强化技术中心李峰伟副研究员，联合山东大学尹贻贞教授课题组、武大雷教授课题组，通过人工构建包含非天然氨基酸的大容量环肽库，并基于靶标筛选，为环肽类药物创新研发提供了解决方案。

研究团队以BCL-2家族抗凋亡蛋白——髓系白血病蛋白1（MCL1）为靶点，通过随机非经典多肽整合发现（RaPID）技术，在大容量（10的12次方以上）环肽库中筛选出一种高亲和力环肽5L1（K_D值为7.1 nM）。通过复合物结构解析及生化实验研究表明，环肽5L1能够作为分子胶，同时与两个MCL1的BH3结合口袋结合，诱导MCL1同源二聚化，从而阻断其与下游促凋亡蛋白的相互作用，展现出显著的抗肿瘤潜力。该研究不仅为开发高特异性MCL1抑制剂提供了全新思路，也展现了环肽在分子胶研究领域的独特优势与功能。

上述研究成果以“De novo Discovery of a Molecular Glue-like Macrocyclic Peptide that Induces MCL1 Homodimerization”为题发表于Proc. Natl. Acad. Sci. USA杂志。李峰伟、山东大学硕士毕业生张萌萌和刘超为本文共同第一作者，尹贻贞、武大雷与李峰伟为本文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、中国博士后面上基金和青岛能源所强基计划等项目支持。（文/图 李峰伟）

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2426006122