高端生物反应器长期制约着生物制造产业的自主发展，而其关键是先进传感器。例如，合成各种生物聚合物的工业发酵罐里，细胞牛马的代谢功能此时“正常”么？这个看似简单的问题，却长期困扰着生物制造行业。针对细胞中生物聚合物含量与单体组成等关键代谢指标，传统过程分析手段通常需要从罐中取样、送回实验室，经过繁琐耗时的前处理和色谱/质谱分析才有答案，而此时发酵过程早已进入下一个阶段。而且，这些滞后的数据通常检测的是数百万细胞的群体平均值，无法反映细胞群体的“代谢异质性”：当产物总体含量看似及格时，还有多少细胞在滥竽充数，“出工不出力”？当工艺看似稳定时，细胞间代谢差异性如何变化、是否正在累积风险？由此引出两个核心难题：如何在不中断生产的前提下实时“看见”发酵罐内细胞代谢功能的变化？又如何突破细胞群体平均值的策略，精确鉴别出各个细胞代谢亚群乃至单个细胞的真实贡献？

针对这一行业瓶颈，青岛能源所单细胞中心联合清华大学、中国农业科学院、北京微构工场生物技术有限公司、青岛星赛生物科技有限公司等，开发了拉曼组（Ramanomics）技术。该技术通过单细胞拉曼光谱直接读取单细胞生化指纹图谱，在12分钟内即可同时获取单细胞精度的“正在合成什么聚合物、含量多少、单体比例”等多项关键指标。过程拉曼组将传统两天的检测周期压缩至分钟级，且能定量监控细胞代谢异质性的变化，从而指导发酵过程的理性调控。

聚羟基脂肪酸酯（PHA）是一类可生物合成的聚酯类聚合物。作为重要的生物可降解材料，PHA广泛应用于包装材料、医疗器械等领域。其中，PHB（聚羟基丁酸酯）是最常见的PHA类型，具有刚性、脆性和优异的生物降解性；而P34HB（聚3-羟基丁酸-co-4-羟基丁酸）则是由3HB（3-羟基丁酸酯）和4HB（4-羟基丁酸酯）两种单体组成的共聚物，4HB单体的引入能显著增强材料的柔韧性和弹性。在工业生产中，PHA的种类以及单体的含量与比例影响材料强度与韧性，这对实时监测提出了极高要求。

研究团队建立了“过程拉曼组”技术平台，实现了PHA生产过程在单细胞精度、免荧光标记的代谢表型组监测。首先，通过机器学习算法，平台能够以99.75%的准确率区分生产PHB和生产P34HB的细胞类型，解决了工业发酵中两种聚合物共存时的鉴别难题。其次，基于特征拉曼峰（1722 cm^-1对应总PHA，1096 cm^-1对应3HB），结合简单线性回归模型，可在单细胞水平同时定量总PHA含量及其单体组成（3HB和4HB），中位绝对偏差低于3.8%，精度与传统气相色谱（GC）方法相当。

5000L工业发酵罐实测验证了过程拉曼组的工业应用价值。传统方法显示28小时PHA含量达峰值66.32%，因而需此时采收；然而，过程拉曼组数据则揭示，26小时4HB比例为8.67%（符合标准），28 小时则升至11.28%（已超标），因此应当提前2 小时终止发酵，产品合格率才能达标且避免产量损失。因此，过程拉曼组挽救了传统方法因结果滞后且指标单一造成的生产损失。

过程拉曼组之单细胞分辨率揭示的群体异质性同样具有重要意义。研究发现，稳定生产期单菌体内PHA含量可相差超过3倍。因此团队设置了变异系数、偏度、四分位距等三个指标来量化细胞间代谢的异质性，并提出了“偏度＜-0.5且四分位距持续收窄”这一基于细胞间代谢异质性的新标准，来指导最佳收获时机的判断。结果发现，5000L规模工业发酵中，26小时群体异质性最低，高产细胞占比达91.54%，且4HB比例合规，故确认为最优采收时机。因此，过程拉曼组突破了 “仅看细胞群体产量峰值” 这一传统思路的局限性。

此外，该工作还针对酿酒酵母合成蛋白、红球菌合成油脂等多种底盘、多种产品，验证了过程拉曼组平台的广谱应用价值。因此，过程拉曼组将作为一种通用的过程大数据与人工智能引擎，支撑新一代智能生物反应器研发，推动我国生物制造高端装备核心技术的自主创新与升级。同时，过程拉曼组也是单细胞原位代谢图谱科学计划（iMAPS）服务生物制造产业的关键支点之一，下一步iMAPS全球网络中的数十个生物制造节点将协同采集并比较针对典型工业发酵场景的过程拉曼组数据，合作建立新一代的发酵过程质检质控体系。

上述成果发表于Trends in Biotechnology。青岛能源所张佳副研究员、微构工场刘絮博士、青岛能源所陈之航博士为论文共同第一作者，青岛能源所单细胞中心徐健研究员和清华大学生命科学学院陈国强教授为共同通讯作者。本研究获得了国家重点研发计划青年科学家项目、国家自然科学基金等资助。青岛星赛为本研究提供了高通量拉曼组分析仪器。（文/图 张佳）

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2026.03.017

Jia Zhang^#, Xu Liu^#, Zhihang Chen^#, Xuan Zhou, Mingying Li, Zengyan Sun, Teng Xu, Taoran Zheng, Xiaomeng Wang, Xinnan Cui , Jiajun Du, Gongchao Jing, Yanmei Zhang, Mingqin Xu, Bo Ma, Fuli Li, Huiying Luo, Bin Yao, Guo-Qiang Chen*, Jian Xu*. Label-free, single-cell-precision and monomeric-unit-resolved monitoring of biopolymer fermentation by ramanomics. Trends in Biotechnology, 2026.